西斯廷礼拜堂始建于1479年，礼拜堂名字来源于当时教皇的姓。西斯廷礼拜堂的一个职能就是在这里举行选取新教皇。
最初的西斯廷教堂的穹顶绘有天空图案的壁画。1506年，教皇儒略二世(又称朱理二世)为了纪念叔父西克斯图斯四世，命米开朗基罗重新绘制穹顶壁画。米开朗基罗独自一人于1508年开始设计创作此壁画，并命名为《创世记》，壁画于1512年最终完成。此幅穹顶画描绘了旧约中创世纪的9个场景。场面宏大，气势恢宏，人物众多。而西斯廷教堂也正因拥有了米开朗基罗最有最有代表性的两大巨制壁画《创世记》和《最后的审判》而闻名于天下。
穹顶画《创世纪》取材于《圣经旧约》，分别画了不同的情节和场面(从开天辟地到诺亚方舟)。
中心画面分别是《神分光暗》、《创造日、月、草木》、《神分水陆》、《创造亚当》、《创造夏娃》、《原罪－逐出伊甸园》、《诺亚献祭》、《大洪水》、《诺亚醉酒》等。总共绘有300多个人物。
传说创世之前，天地混沌无边，神灵四处飘浮。有一天上帝说：要有光，于是就有了光。
上帝第一天创造了光，将光明与黑暗分开。从此世界分为白天和黑夜。
在天顶第九个隔间中间，描绘了《圣经·创世纪》按叙事时间顺序排列的第一个场景，即“光与黑暗的分离”。
评论家认为：这幅画相当非凡，是最后完成的一幅壁画，虽然较小，但概念却很崇高：“让光来！”，如果父神将光与黑暗分开，那就是他自己作为光的创造和体现。宇宙之旅中的拟人化旋风令人叹为观止。 壁画是米开朗琪罗克己禁欲、走向神的艺术的第一个举动，意想不到的美丽。 文艺复兴时期的艺术家及其赞助者通常是内心的异教徒，但米开朗琪罗却并非如此；他是一个真正的中世纪男子，对信仰与神灵的热忱，和对美丽的热爱在这些壁画巨作中展开。
从下面看，神的形像标志着造物的开始，他举起双手将自己带入无限的空间，让螺旋形的光扫过黑暗。
第三天上帝创造了大地，地面上出现各种植物（图左），第四天，上帝把太阳和月亮放在天空上（图右，上帝两手分别指向太阳和月亮）。
在创作“上帝创造太阳、月亮和植物”这倒数第二幅壁画时，很明显，米开朗琪罗越来越舍弃了肖像和象征传统。在《创造夏娃》那一幅中，全能者（造物主）仍然以15世纪的方式直立，但是在这幅壁画里，艺术家遵循了自己的构想。在这幅壁画上，在地上移动的造物主上帝出现了两次，一次是用夸张的修辞姿态下降，另一次是愤怒地离开。
“上帝说，愿天下的水汇聚到一个地方，让干燥的土地出现。就是这样。上帝称旱地为大地，水的汇聚称为海。” （创世记1：9-10）
瓦萨里（Vasari）描述了耶和华的精简人物：“他在穹顶上飞翔，这精简的人物在您穿过教堂时不断地转动和改变方向。”
主画周围的两双男性裸像，姿势变得更加动感和激动。波斯女先知上面的两个男性裸像（左）向相反的方向向后弯曲，而先知但以理上面的两个男性裸像（右）向前弯曲，使观看者产生了忧虑的目光，另一个则抬起了手臂，使人联想到运动的民间舞蹈希腊化雕塑。
创造亚当：这是人们最熟悉的故事。画面上，亚当之手即将脱离上帝之手，亚当还是神情泰然，慵懒地向他的创造者抬起手，对于他即将要体验的苦难毫无知觉。另外，值得注意的是，在上帝的左臂下，已隐约显现出夏娃的美丽倩影（是否是夏娃有争议）。
画中右侧穿着飘逸长袍的白胡须老者是上帝，亚当则位于画面左侧，通身赤裸。上帝的右臂舒张开来，生命之火从他的指头中传递给了亚当，而后者则以同样的方式舒展左臂，含蓄地指出人类是按照上帝的模样来创造的。
人们公认米开朗琪罗的这组天顶壁画中以《创造亚当》最为出色，画中亚当的形象体态健壮，气魄宏伟，具有强烈的意志与力量，显示了艺术家在写实的基础上非同寻常的理想加工，予同时代人深刻的启示。
上帝让亚当熟睡，从他的身上取出一根肋骨，创造了夏娃
为了回应造物主的姿态和凝视，夏娃似乎从亚当身后的岩石中升起，而不是从他的身体中升起，伸出了自己的双手。这对夫妻的肉体似乎是青春期的肉体，与下一个场景《亚当与夏娃的堕落与被逐出伊甸园》场景中描绘的那些因犯下原罪而变老的肉体相反。主神的身影被包裹在巨大的紫罗兰色外衣中，只允许瞥见他在创作的其他场景中所穿的红色外衣，借鉴了乔托和马萨乔的肖像传统，但与之不同的是，脸上有金色的头发和胡须。
上帝创造亚当和夏娃后，让他们在伊甸乐园中快乐生活，但眼睛不能看到外面事物。狡猾的蛇教唆他们偷吃禁果，描绘蛇在将苹果递给夏娃，而亚当在尝到苹果滋味后，自己则急切地去摘取苹果
随着亚当的堕落和被驱逐出伊甸园，米开朗琪罗迈出了大胆而重大的一步，迈向更加清晰。有人指出，画面中的三个“壁柱”（由人体、树干构成），左边的一对“壁柱”是堕落过程，右边的一对“壁柱”是从天堂降下的过程，中间的“壁柱”是以女性诱惑者为中心的拟人化知识树（堕落之前的生命之树）；构图组合成字母“M”，这是米开朗琪罗的签名吗？左边有一些细节，表明伊甸园的繁华，但即使在这些细节中，一个贫瘠的树桩也将其树枝伸到了原型女性的旁边。在右边，完全的荒凉围绕着这对夫妻。
整个叙述的节奏从左到右流动。夏娃大胆地抓着苹果，亚当贪婪地抓着苹果，但不幸的是，他似乎比女人更大。他知道，通过他的堕落，与他亲近的上帝已经变得无法接近和遥远。他几乎鄙视他觉得不值得的花园。尽管岩石和贫瘠的树桩，伊甸园——寓意幸福，却过于舒适而充满欢乐；身体过于丰满，光滑，头顶的叶子几乎过于茂盛。好像米开朗琪罗的意思是说：“这还不是事实。那将必须在我们命运的沙漠中赢得。”
在右边，一位天使伸出了剑，向罪人展示了从伊甸园流放的途径。
在荒凉的风景中，亚当和夏娃开始痛苦和死亡的命运，他们的身体收缩，突然变老，他们张开的脸生动地表达了自己的悔恨和痛苦。
洪水退后，诺亚领着一家人为上帝献祭圣礼，以羔羊向上帝献祭，地上已有一头，一子又拖入另一头。在圣经正本中暂未找到此情节，可能是次经中的故事或是米开朗琪罗的发挥。
图面中八个人物各有表情，各司其职，动静结合。还有那作为祭品的两头羊、左上角那头被惊吓的牛！瞧瞧老牛的那小眼神非常生动而又传神。
上帝造人后，发现人类有很多罪行，只有诺亚一家善良，上帝决定惩罚人类，告诉诺亚制造一座方舟，然后使大地出现大洪水，将人类消灭，只留下诺亚一家继续衍生后代。诺亚有三子，分别为含、闪、雅弗，他们均有妻子，连同诺亚夫妇，共计8人。
上图前景表现洪水到来，人们各自选择安全地点保命，诺亚一家8人则登上方舟（上图后景），安全度过洪水灾难。
神观看世界，见是败坏了。神就对诺亚说：我要把他们一并毁灭。你要用木造一只方舟。我要使洪水泛滥在地上，毁灭天下。凡有血肉的货物，每样两个，一公一母。你要带进方舟，好在那里保全生命。
米开朗琪罗表现人类绝望和受上天惩罚的戏剧性场面，是通过那些迷途罪人的姿态和表情展现出来的，他们有的互相帮助和照顾，另一些则在为苟延性命而苦苦挣扎
大洪水退去后，诺亚开始种地，栽培一座葡萄园；一天，他喝了葡萄酒，赤身露体醉卧于帐篷中，其子含进入帐篷见到后，告诉其他两个兄弟闪和雅弗，后二人拿着衣服、倒步入帐，披于父身，避免不雅观感。诺亚醒后知情，令含的后人世世代代为闪的仆人。图9描绘诺亚醉卧帐篷内，其子入帐情况。此处，米开朗琪罗并未绘有倒步入帐情况，可能是他将之忽略。
天顶主画四周的——十二先知，二十个裸体人像、十个圆形单色画，穹隅四角的四个旧约场景，以及三角拱肩与弦月窗的耶稣祖先家谱像。
《十二先知》
米开朗基罗在每一侧的五个沉思念堂和两端的两个沉思冥想堂上，将最大的人物画在天花板上：十二个人预言了一个弥赛亚。这十二个七个男以色列的先知和五个Sibyls，的女先知古典神话。的先知约拿被放置在坛和上述撒迦利亚在另一端部。其他男性和女性人物在每个长边上交替出现，每个人物都由涂有大理石花纹的大理石碑板上的铭文标识，并由浮雕支撑。
Jonah (IONAS) – above the altar
Jeremiah (HIEREMIAS)
Persian Sibyl (PERSICHA)
Ezekiel (EZECHIEL)
Erythraean Sibyl. (ERITHRAEA)
Joel (IOEL)
Zechariah (ZACHERIAS) – above the main door of the chapel
Delphic Sibyl. (DELPHICA)
Isaiah (ESAIAS)
Cumaean Sibyl. (CVMAEA)
Daniel (DANIEL)
Libyan Sibyl (LIBICA)
Ignudi 是20二十个裸体人像。男性米开朗基罗描绘成在沿天花板的中心运行五个较小叙述的场景的每个角部支撑的数字。这些人物手持或披着或倚在各种物品上，包括粉红丝带，绿色枕垫和巨大的橡子花环。天主教神学家约翰·奥马利（John W.O’Malley）认为ignudi代表天使。
